उपन्यास मधुमेह दवा उम्मीदवार मानव आइलेट्स और माउस मॉडल में आशाजनक गुण दिखाता है

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मधुमेह

साभार: CC0 पब्लिक डोमेन

बर्मिंघम और सदर्न रिसर्च में अलबामा विश्वविद्यालय ने एक नई दवा के उम्मीदवार की खोज की है जो मधुमेह के उपचार में एक प्रमुख अग्रिम प्रदान करता है।

पृथक मानव और माउस पर परीक्षण किया गया , माउस और चूहा सेल संस्कृतियों और दोनों प्रकार 1 और टाइप 2 मधुमेह के पशु मॉडल, प्रयोगात्मक दवा ने मधुमेह के चार हानिकारक लक्षणों में काफी सुधार किया: हाइपरग्लाइसेमिया, के रूप में जाना जाता है ; hyperglucagonemia, हार्मोन ग्लूकागन में वृद्धि जो इंसुलिन के प्रभावों का प्रतिकार करती है, ग्लूकोज उत्पादन को बढ़ावा देती है और रक्त शर्करा को बढ़ाती है; जिगर द्वारा ग्लूकोज का अत्यधिक उत्पादन; और वसायुक्त यकृत, यकृत रक्तस्राव के रूप में जाना जाता है।

दवा उम्मीदवार SRI-37330 एक गैर-विषैले छोटे अणु है जो प्रभावी रूप से स्ट्रेप्टोज़ोटोकिन- और मोटापे से प्रेरित मधुमेह से चूहों को बचाया और ग्लूकोज होमोस्टेसिस में सुधार हुआ है।

जर्नल में प्रकाशित एक अध्ययन कोशिका चयापचय इस नए डिजाइन किए गए रासायनिक यौगिक के मजबूत मधुमेह विरोधी गुणों का वर्णन करता है। यूएबी के कॉम्प्रिहेंसिव डायबिटीज सेंटर के निदेशक, अनथ शैलेव के नेतृत्व में शोधकर्ताओं ने कहा कि “वर्तमान में उपलब्ध डायबिटीज थेरेपी की तुलना में, डायबिटीज डायबिटीज के इलाज के लिए एक अलग, प्रभावी और अत्यधिक लाभकारी दृष्टिकोण प्रदान कर सकता है।”

“जबकि मानव में SRI-37330 की सुरक्षा और प्रभावकारिता अभी भी निर्धारित होना बाकी है,” शैलेव ने कहा, “यह मानव आइलेट्स में अत्यधिक प्रभावी है, मौखिक रूप से जैव उपलब्धता है और चूहों में अच्छी तरह से सहन किया जाता है।”

एसआरआई -37330 को शेवले के दो दशकों के शोध के माध्यम से खोजा गया, जिसके बाद 300,000 यौगिकों की उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग और दक्षिणी अनुसंधान में व्यापक औषधीय रसायन विज्ञान अनुकूलन, बर्मिंघम में मुख्यालय था।

मधुमेह एक हार्मोन है जो दो हार्मोनों को प्रभावित करता है- इंसुलिन और ग्लूकागन। स्वस्थ व्यक्तियों में, इंसुलिन कोशिकाओं को रक्त से ग्लूकोज लेने में मदद करता है जब ग्लूकोज का स्तर उच्च होता है, और ग्लूकोज जिगर को ग्लूकोज को रक्तप्रवाह में मदद करता है जब ग्लूकोज का स्तर कम होता है। मधुमेह में, इंसुलिन रिलीज कम हो जाता है, इंसुलिन के प्रति सेल संवेदनशीलता कम हो सकती है, और ग्लूकागन रिलीज अत्यधिक है। यह रक्त शर्करा के स्तर में वृद्धि के एक दुष्चक्र का कारण बन सकता है।

SRI-37330 अग्नाशयी आइलेट्स पर लाभकारी रूप से कार्य करता है जो दो हार्मोन का उत्पादन करता है, और यकृत पर भी।

मधुमेह दुनिया भर में 425 मिलियन लोगों और संयुक्त राज्य अमेरिका में 30 मिलियन से अधिक को प्रभावित करता है। यह एक बढ़ती हुई महामारी है, जिसके हर साल 1.5 मिलियन अमेरिकी नव निदान किए जाते हैं। शेलेव के नेतृत्व वाले पूर्व-अध्ययनों से पता चलता है कि संभावित दवा एसआरआई -37330 टाइप 1 और टाइप 2 डायबिटीज में फायदेमंद हो सकती है, जिसमें दुबला और मोटे दोनों व्यक्ति शामिल हैं। इसके अलावा, वर्तमान COVID-19 महामारी में मधुमेह एक महत्वपूर्ण सह-रुग्णता प्रतीत होता है।

संयुक्त राज्य अमेरिका में 80 मिलियन लोग जिन्हें प्रीबायबिटीज है, वे भी संभावित दवा से लाभान्वित हो सकते हैं। इसके अलावा, चूहों में फैटी लीवर को कम करने में SRI-37330 की प्रभावशीलता ने सुझाव दिया कि इसमें गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग का इलाज करने की क्षमता हो सकती है, जो संयुक्त राज्य अमेरिका में लगभग 100 मिलियन और दुनिया भर में 1 बिलियन लोगों को प्रभावित करती है।

SRI-37330 की खोज का मार्ग 18 साल पहले शुरू हुआ था जब शैलेव और उनके सहयोगियों ने प्रोटीन TXNIP की पहचान की- “tix-nip” – मानव टापू में ग्लूकोज से प्रेरित जीन, जो अग्न्याशय में कोशिका समूह हैं जो इंसुलिन का उत्पादन करते हैं और ग्लूकागन। इसके बाद उनके काम से पता चलता है कि TXNIP नकारात्मक रूप से आइलेट फ़ंक्शन और उत्तरजीविता को प्रभावित करता है, यह सुझाव देता है कि TXNIP मधुमेह में एक महत्वपूर्ण हानिकारक भूमिका निभा सकता है।

पिछले शोध में, शैलेव और उनके सहयोगियों ने यह भी दिखाया कि TXNIP मधुमेह के विभिन्न माउस मॉडल और मधुमेह मानव आइलेट्स में बढ़ गया था, और TXNIP जीन के विलोपित होने से चूहों ने मधुमेह से रक्षा की और अग्नाशय आइलेट जीव विज्ञान पर लाभकारी प्रभाव पड़ा। कुल मिलाकर, इन आंकड़ों ने सुझाव दिया कि एक TXNIP अवरोधक की खोज मधुमेह के उपचार के लिए एक उपन्यास दृष्टिकोण प्रदान कर सकती है।

अध्ययन का विवरण

वर्तमान अध्ययन के कुछ विवरण – जिनमें 10 साल के कार्य शामिल हैं – TXNIP जीन पर SRI-37330 का निरोधात्मक प्रभाव शामिल है। एसआरआई -37330 ने TXNIP प्रमोटर की गतिविधि को 70 प्रतिशत से बाधित कर दिया, और इसने TXNIP mRNA और प्रोटीन का एक खुराक पर निर्भर निषेध दिखाया।

SRI-37330 के साथ इलाज किए गए पृथक मानव अग्नाशय के आरएनए अनुक्रमण में पता चला है कि TXNIP सिग्नलिंग को कई अपग्रेड और डाउनग्रेड किए गए जीनों द्वारा प्रदर्शित किया गया था। इसने आगे दिखाया कि SRI-37330 ने विशेष रूप से TXNIP को बाधित किया, लेकिन गिरफ्तारी परिवार या सामान्य प्रतिलेखन के अन्य सदस्यों को नहीं।

महत्वपूर्ण रूप से, शैलेव लैब ने पहले दिखाया था कि कैल्शियम चैनल ब्लॉकर वर्पामिल द्वारा TXNIP सिग्नलिंग के गैर-विशिष्ट अवरोधन से मानव विषयों में हाल ही में टाइप 1 मधुमेह के साथ लाभकारी प्रभाव पड़ता है, यह सुझाव देते हुए कि यह दृष्टिकोण अनुवाद योग्य हो सकता है।

ध्यान दें, एसआरआई -37330 नैनोमीटर रेंज में TXNIP को कम करने में प्रभावी है, इसमें 95 प्रतिशत की मौखिक जैव उपलब्धता है, इन विट्रो में कोई साइटोटोक्सिसिटी और चूहों में कोई विषाक्तता नहीं दिखाता है, यहां तक ​​कि इसकी चिकित्सीय खुराक से लगभग 10 गुना अधिक खुराक पर, और पहले से ही है। एम्स के म्यूटेनेज़ेन्सी एसेज़, CYP450 इनहिबिटेशन, एचआईजी इनहिबिटेशन और यूरोफिन सेफ्टीस्क्रीन को ऑफ-टारगेट देनदारियों के लिए निगेटिव टेस्ट किया गया, जिसमें कैल्शियम चैनल भी शामिल नहीं हैं।

आश्चर्यजनक रूप से, एसआरआई -37330 के अलावा मोटापे से ग्रस्त मधुमेह / डीबी चूहों के पीने के पानी के लिए, गंभीर टाइप 2 मधुमेह का एक मॉडल, उनके रक्त शर्करा के सामान्यीकरण के दिनों के भीतर नेतृत्व किया। इसी तरह, SRI-37330 भी स्ट्रेप्टोजोटोकिन-प्रेरित मधुमेह से चूहों की रक्षा करता है, जो टाइप 1 मधुमेह का एक मॉडल है। ध्यान दें, SRI-37330 ने दो प्रमुख मौखिक मधुमेह विरोधी दवाओं, मेटफॉर्मिन और एम्पाग्लिफ्लोज़िन की तुलना में बेहतर रक्त शर्करा नियंत्रण हासिल किया।

“इस तथ्य के साथ कि SRI-37330 ओवरट मधुमेह की शुरुआत के बाद भी प्रभावी था, साथ ही जब मौखिक गॅव द्वारा दिन में दो बार भोजन किया जाता है, विशेष रूप से आशाजनक है और इस संभावना को बढ़ाता है कि SRI-37330 अंततः बहुत कुछ पैदा कर सकता है- मौखिक दवा की जरूरत है जो टाइप 1 मधुमेह के लिए भी इस्तेमाल की जा सकती है।

आश्चर्यजनक रूप से, SRI-37330 में मुख्य रूप से सीरम ग्लूकागन के स्तर को कम करने और यकृत से बेसल ग्लूकोज के उत्पादन के माध्यम से रक्त शर्करा के स्तर में कमी आई। कार्रवाई का यह तरीका वर्तमान में उपयोग की जाने वाली एंटी-डायबिटिक दवाओं से बहुत अलग है।

एसआरआई -37330 में अग्नाशयी आइलेट्स से ग्लूकागन की कमी और जिगर द्वारा ग्लूकोज उत्पादन में कमी के बावजूद, अवरोधक ने कम रक्त का कारण नहीं बनाया इंसुलिन प्रेरित हाइपोग्लाइसीमिया के संदर्भ में भी, चूहों में घटनाओं या हाइपोग्लाइसेमिक दायित्व का निर्माण।

एक और आश्चर्यजनक परिणाम में- और मधुमेह के उपचार के लिए ग्लूकागन फ़ंक्शन को बाधित करने के पिछले प्रयासों के विपरीत – अवरोधक ने नाटकीय रूप से मोटापे से ग्रस्त मधुमेह / डीबी चूहों में देखे गए गंभीर फैटी लीवर में सुधार किया। “यह अब पेचीदा संभावना को जन्म देता है,” शैलेव ने कहा, “एसआरआई -37330 गैर-शराबी के संदर्भ में भी फायदेमंद हो सकता है रोग, एक जटिलता जो अक्सर मधुमेह और / या मोटापे से जुड़ी होती है।

“संक्षेप में,” शैलेव ने कहा, “हमारे अध्ययनों ने एक उपन्यास की पहचान की है जो क्विनाज़ोलिन सल्फोनामाइड, SRI-37330 प्रतिस्थापित है, जो मौखिक रूप से जैव उपलब्धता है, एक अनुकूल सुरक्षा प्रोफ़ाइल है और माउस और मानव आइलेट्स में सिग्नलिंग और सिग्नलिंग को रोकता है, ग्लूकागन स्राव और कार्य को रोकता है। , यकृत को कम करता है और यकृत स्टैटोसिस, और टाइप 1 और टाइप 2 के माउस मॉडल में मजबूत एंटी-डायबिटिक प्रभाव प्रदर्शित करता है । ”


टाइप 2 मधुमेह: बहुत अधिक ग्लूकागन जब α- कोशिकाएं इंसुलिन प्रतिरोधी बन जाती हैं


अधिक जानकारी:
लांस ए। थिएलेन एट अल, एक मधुमेह-विरोधी की पहचान, मौखिक रूप से उपलब्ध छोटे अणु जो TXNIP अभिव्यक्ति और ग्लूकागन एक्शन को विनियमित करते हैं, कोशिका चयापचय (2020)। DOI: 10.1016 / j.cmet.2020.07.002

द्वारा उपलब्ध कराया गया
बर्मिंघम में अलबामा विश्वविद्यालय

उद्धरण: नोवेल डायबिटीज ड्रग कैंडिडेट ने मानव आइलेट्स और माउस मॉडल (2020, 28 जुलाई) में 28 जुलाई 2020 को https://medicalxpress.com/news/2020-07-diabetes-drug-candidate-properties-human.html से होनहार गुणों को दिखाया।

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